丽珠集团首斩国家科技进步二等奖 艾普拉唑引领国产研发新高度

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12月23日晚，丽珠集团宣布公司自主研发的消化道领域专利新药“原新药依普拉唑的R&D及产业化”项目获得2015年国家科技进步奖二等奖。近日，笔者与丽珠集团首席科学家、依普利唑研发团队骨干侯女士进行了深入交流，分享了这一重新药从研发到上市十多年的经验。

消化道中的“重”产品

EPR唑研发负责人侯介绍说，在EPR唑上市之前，市场上EPR唑的5种产品都是国外高端原创研究，国内低端仿制。作为中国制药企业自主研发并率先在中国完成临床试验后上市的首个重型产品，依普拉唑自上市以来已经撼动了消化道这块蛋糕。

“市场上有很多类似的药物，而且价格相差很大。以模仿次数最多的奥美拉唑为例。买5、6盒比较便宜，好一点进口要几百元。”负责乙丙唑上市的高级产品经理刘振表示，临床研究数据证明乙丙唑的抑酸活性最强，药物作用时间长，不良反应少。据ims医院用药数据显示，EPR唑类产品上市以来销售收入的复合年增长率已超过65%，今年预计销售额约为2亿元，在所有抑制胃酸分泌的口服药物中从去年的第13位上升到第8位，甚至超过了上市20多年的进口黄金产品Losec。

众所周知，乙丙唑显著改善了同类药物的缺点，如抑酸时间短、个体差异大和多药相互作用。通过创造性地整合构效关系设计、胃酸ph监测和基因分型技术，并利用原料药物氧化和结晶等关键技术，克服了研发和产业化过程中的困难。它申请了37项发明专利，并从美国和欧洲获得了23项专利。

然而，作为制药企业，科学研究的核心是将研究成果转化为生产力，而药物的研发则是给患者带来好消息，造福人类健康。完成临床实践并获得生产批准后，取决于市场表现。据了解，已经在市场上销售了五年的依普拉唑要取得今天的销售业绩并不容易。刘振表示，由于爱普唑尚未进入全国医疗保险药品目录，目前销售渠道相对狭窄，暂时只进入13个省的补充目录。“现在的销售量主要取决于医生的推荐和患者之间的口头交流，我们的销售人员必须与一个省和一家医院进行沟通。其余的则是一些病人在医院附近的药房购买，全部费用由他们自己承担。”

根据医药行业的实践，在国际主流市场上有10亿美元销售潜力的新药被称为“重磅炸弹”，而乙丙唑被认为是当之无愧的“重磅炸弹”。尽管在这个阶段遇到了困难，侯和她的团队仍然坚信，五年之内，依普拉唑系列产品的年销售规模有望超过20亿元人民币。她告诉笔者，行业数据显示，去年抑制胃酸分泌的口服制剂药物的市场规模为215亿元，其中安普唑约占1%，最高市场份额仅为3%，给高品质产品带来了巨大的想象空间。

作为科研人员，侯还希望政府鼓励政府进行自主创新，加大研发投入，同时给予相关的扶持政策和鼓励。她还希望有一天国家医疗保险药品清单将会发布到一种新的1.1类药物上，如依普拉唑，以便尽早为更多的病人创造利益。

八年的研发受到质疑

现在，作为广东省第一个获得国家科技进步二等奖的药物，乙丙唑已达到我国乃至世界药物研发的高峰。回顾过去14年的坎坷历程，侯和她的团队百感交集。

1987年，年仅19岁的侯从沈阳药科大学毕业后加入了丽珠集团。当时，成立不到两年的丽珠集团正在大力发展丽珠德丽，包括侯在内的室成员也到医院进行了宣传。随着丽珠德莱进入千家万户，丽珠集团在全国范围内赢得了声誉，侯逐渐成为公司研发的中坚力量。2001年开始研发乙丙唑，侯成为负责人之一。

在项目的最初几年，侯和她的项目团队夜以继日地工作，每个成员都珍惜这个检验研发智慧和能力的黄金机会。然而，在该组其他人的眼中，在进入临床试验之前，并没有多少人真正看好这一品种，许多人质疑该组数千万的投资是否有任何效果。

“当时压力很大，因为我们的目标是1.1新药，而不是过去简单的低水平模仿。一切都要一个一个地去探索和尝试，中间遇到了各种各样的问题。”侯说，为了从政府部门获得数十万甚至数百万的资金支持，项目组的20多名成员继续奋战，每天工作超过十个小时，并在胃疼时冲一包丽珠德勒写材料。由于每个人的努力工作，他们获得了500万英镑的免费政府补助。

然而，1.1级新药的研发给侯和她的团队带来了严峻的考验。从原料技术、制备技术、质量研究、稳定性等药学方面、动物安全性和临床试验有效性的每一个环节，以及每一个具体的操作参数都应严格控制，否则以往的所有成果都将付诸东流。

回顾了依普拉唑的长期研发过程，侯百感交集地说，依普拉唑的研发遇到了所有创新药物都会遇到的障碍。给她印象最深的是，研究小组发现，药物效应在临床过程中是不稳定的，特别是对热、光和酸等外界因素敏感，如果稍有不准确，就会迅速降解，然后产生杂质和变色。R&D的工作人员只能一点一点地进行微观测试，直到合适为止。“一切都必须尝试。我想在中途放弃很多次。里面的故事可以讲三天三夜。”

带着这种不屈不挠的精神和坚定的信念，经过八年的研发，依普拉唑完成了三期临床试验，并最终在2008年获得了生产批准。侯说，这是全体队员的不懈努力。她还记得，为了拿到江西一家参与临床试验的医院的印鉴，市场部的工作人员在寒风中等了副总裁六个小时；为了在最短的时间内获得生产许可，一些团队成员仅用两天时间就穿越了全国，往返于北京、昆明、太原和西宁之间；在申请生产许可的初期，遭遇了中国最大的验证风暴和药品监管体制的变革。最终，依普拉唑通过了检验，通过了完美的工艺，无缺陷。

“当我第一次加入依普拉唑团队时，我女儿刚刚开始上小学，现在她已经大学毕业了。我非常感谢团队成员没有放弃，没有去做，对困难破口大骂。”侯说，人们在目标没有实现的时候会感到痛苦，而在目标实现的时候会感到平静。当她得知依普拉唑获得生产许可的消息时，她唯一的感觉是新一轮的研发即将开始。

现在，依普唑已经进行了四个阶段的研究和开发，以获得更多的适应症。侯和她的团队获得了最高的国家科学技术奖，他们仍然在科学研究的道路上努力奋斗。

继续努力进行繁重的科学研究

据了解，消化治疗领域有三大巨头，即阿斯利康、Xi安杨森和丽珠集团，丽珠是唯一的全国性制药企业。根据医学领域专业期刊的数据，从1985年至今，十大重1.1新药从临床应用到批准生产的平均研发时间为7.5年，而依普拉唑创造了最短的4年临床记录。

事实上，中国医药市场上有近6000家大小企业，95%以上的医药公司都从事仿制药。丽珠致力于技术和品种创新，试图走一条不同的道路来摆脱仿制药的漩涡。这一次，依普拉唑获得了国家科学进步奖二等奖，这只是丽珠集团近年来大力推进自主创新和研发的缩影。

据了解，丽珠集团每年销售收入的5%以上投资于R&D，年平均研发支出超过2亿元，居行业领先地位。特别是近年来，丽珠建立了创新团队，引进了一大批国外顶尖技术人才，围绕他们搭建了创新平台，从而在国际医学前沿领域占据一席之地。

此外，丽珠还成立了博士后研究中心，打造高层次的人才聚集场所；设立年度支出1000万元的内部风险基金，鼓励项目前景不确定的项目启动源头创新。目前，丽珠集团已经形成了明确的仿制药和创新药物布局。R&D生产线的三分之一是仿制药，三分之二是创新药物。

除了专注于消化治疗，丽珠集团也是生物制药领域的先锋，其子公司丽珠单克隆抗体已成为投资机构眼中的热点。自2010年成立以来，R&D五年的投资已达到近3亿元，丽珠单克隆抗体以惊人的发展速度在国内抗体行业迅速崛起，并在行业内建立了良好的声誉。

在仿制药方面，丽珠单克隆抗体与美国伊庇鲁斯公司合作，在世界范围内同时进行临床试验，以实现统一的全球布局。这是因为中国的仿制药市场在未来几年可能会很拥挤，但国外市场相对来说是标准化的。公司希望利用合作伙伴的优势和平台，将公司开发生产的产品推向国际市场。

在创新药物方面，公司强调国内外双报告，重点在中国发展，并希望在未来进入全球市场。Livzonumab公司总经理傅道天博士说，虽然新项目主要是为了资助创新药物，但仿制药和创新药物的比例不会有太大变化。

如今，国内抗体市场可谓百家争鸣。然而，傅道天博士对利沃松单克隆抗体在整个行业中的作用有着非常明确的立场。他希望经过未来几年的发展，丽珠单克隆抗体能够在国内抗体领域取得领先地位。在国外，要在生产管理和技术平台上达到国际标准，要与国际标准接轨，向发达国家销售质优价廉的仿制药，共同开发创新药物。最终目标是使公司实现稳定和持久的发展。正文/杨威

本集团于2013年至2015年的科技创新奖如下

广东省医药行业科技创新先进企业(2013)

广东省医药行业协会

原新药依普拉唑研发及产业化获广东省科技进步一等奖(2014年)

广东省政府

丽珠集团抗病毒颗粒抗新发传染病技术发明及应用三等奖(2014)

广东省政府

R&D与尿卵泡刺激素产业化二等奖(2015)

广东省政府

中药注射剂产品升级重大共性、关键技术研究及产业化一等奖(2015)

珠海市政府